Аппиотти А., Альберти М. Офтальмологический центр микрохирургии, г. Рим, Италия Лечебный центр Италии, г. Милан, Италия
Резюме
Актуальность. Фоторефракционная кератэктомия является одним из широко распространенных методов лечения в рефракционной хирургии роговицы. Качество полученных результатов тесно связано не только с точностью метода, но и с изменением процесса восстановления роговой оболочки после хирургического вмешательства и типа используемого эксимерного лазера.
Цель: исследование процесса восстановления роговой оболочки после фоторефракционной кератэктомии с использованием глазных капель на основе экстракта гинкго билоба (капли Gbe) в сравнении с глазными каплями на основе ацетилцистеина 5% (NAC).
Материалы и методы. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании участвовали 80 пациентов, которые были выбраны на основе определенных критериев, таких как возраст (от 20 до 40 лет), рефракция (простая близорукость от 2 до 8 диоптрий). У каждого пациента оба глаза подвергались хирургическому лечению методом фоторефракционной кератэктомии с помощью эксимерного лазера NIDEK EC5000, второй глаз через 15 дней после первого. Для лечения одного глаза в послеоперационном периоде использовались глазные капли Gbe, а для другого глаза — препарат NAC. Были собраны данные о первичных показателях (время восстановления эпителия роговицы, выраженное в днях) и вторичных (переносимость пациентом, ощущение инородного тела, мигание, жжение, боль, мнение исследователя и пациента о переносимости препарата, заключение исследователя и пациента об эффективности используемого препарата). Затем проведен анализ собранных данных. Данные анализировались с помощью t-критерия Стьюдента и коэффициента корреляции Пирсона, использовался непараметрический критерий Манна — Уитни и коэффициент корреляции Спирмана.
Результаты. У пациентов, для лечения которых использовались капли Gbe, оказались короткие периоды восстановления эпителия (р < 0,05), выраженные в днях, — X = 2,70 ± 1,53 SD, а у тех, кто получал плацебо, — X = 4,00 ± 1,15 SD. Кроме того, обнаружена тесная связь между временем восстановления эпителия роговицы при использовании глазных капель Gbe и вторичными показателями, такими как мигание (r = –0,70; р < 0,05), переносимость (r = –0,83; р < 0,05), ощущение инородного тела (r = 0,81; р < 0,05), оценка исследователя на переносимость (r = –0,80; р < 0,05), оценка пациента на переносимость (r = –0,77; р < 0,05), мнение исследователя об эффективности (r = 0,80; р < 0,05), мнение пациента об эффективности (r = –0,77; р < 0,05). Менее очевидные статистически значимые изменения были обнаружены при жжении (r = 0,37; р < 0,05) и послеоперационной боли (r = 0,28; р < 0,05).
Выводы. Применение капель на основе гинкго билоба (капли Триум) является эффективным в послеоперационном лечении больных после фоторефракционной кератэктомии с целью уменьшения времени восстановления эпителия роговицы и достижения хорошего качества зрения.
Введение
Результаты фоторефракционной кератэктомии с использованием эксимерного лазера (ФРК) тесно связаны с восстановлением эпителия роговицы, коррекцией роговицы, а также с точностью использования хирургического метода.
Используемый источник энергии, эксимерный лазер, обычно имеет длину волны 193 нм. Лазерный луч направляется прямо на поверхность роговицы через ряд линз и зеркал после удаления самого эпителия роговицы [2, 3].
При каждом лазерном импульсе удаляется часть стромы роговицы толщиной от 0,2 до 0,3 мкм [4, 6].
Существуют различные методы, чтобы изменить способ распределения луча лазера.
И способ распределения лазерного луча, и количество лазерных импульсов контролируются алгоритмом. Качество лазера, его способ распределения, частота пульсации и используемые алгоритмы были элементами, которые пытались улучшить, чтобы сделать более эффективным этот хирургический метод.
На сегодняшний день в послеоперационном лечении ФРК использовались различные виды лекарств, среди которых наиболее часто применялись кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [1]. Последние применялись самостоятельно или были связаны с использованием рассасывающихся контактных линз [7].
Мы хотели проверить и исследовать возможные преимущества применения после ФРК капель на основе экстракта гинкго билоба 0,05% (капли Gbe) в послеоперационный период и в период восстановления эпителия роговицы. Сравнение было сделано с каплями на основе ацетилцистеина 5% (NAC).
Выбор глазных капель на основе гинкго билоба объяснялся описанными в литературе свойствами компонентов экстракта этого лекарственного растения.
В частности, некоторые исследования показали, что такие компоненты капель, как процинидин, проделфидины и терпеноиды, обладают антиапоптотическими свойствами [8–10], в то время как флавоноидная часть оказывает сильное антиоксидантное и цитопротективное действие [8, 11–14], что способствует восстановлению эпителия роговицы.
Компоненты гинкголид и кемферол, кроме противовоспалительного и обезболивающего действия [15], влияют на адренергическую и холинергическую передачу, регулируя базальную и рефлекторную слезную секрецию [16–19].
Материалы и методы
В исследовании участвовали 80 пациентов (15 мужчин и 65 женщин) в возрасте от 21 до 40 лет (средний возраст 27,15 ± 8,49 года) с рефракционными изменениями от 2 до 8 диоптрий. Им была проведена ФРК обоих глаз с разницей в 15 дней.
Все пациенты во время послеоперационного лечения использовали глазные капли Gbe на одном глазу и другой препарат, состоящий из 5% ацетилцистеина, на другом глазу (NAC). Выбор глаза и препарата, который использовался, был сделан случайным двойным слепым методом с использованием метода «двойного наблюдателя». Оба препарата применялись 4 раза в день в течение 7 дней начиная с 1-го дня лечения.
Одновременное наружное применение глазных капель на основе антибиотиков (ломефлоксацин в концентрации 0,3 %) 5 раз в день в течение 5 дней после операции было признано совместимым, при условии, что они вводились не менее чем через 15 минут после исследуемых препаратов.
Все пациенты проходили лечение методом ФРК с использованием эксимерного лазера NIDEK EC 5000. В конце фоторефракционного вмешательства было проведено лечение PTK с использованием маски 10 Герц для регуляции поверхности роговицы.
Все пациенты прошли общий осмотр и тщательное офтальмологическое исследование. Были также проведены инструментальные исследования: кератометрия и компьютеризированное кератотопографическое исследование.
Пациенты, которые участвовали в исследовании, должны были дать свое информированное согласие, подписав форму, составленную в соответствии с законом.
Критериями исключения были наличие астигматизма, кератоконуса, коллагенопатий, гипертензии глаза, острого и хронического воспаления в любом глазном отделе и дегенеративных изменений сетчатки. Кроме того, пациенты, подвергшиеся лечению стероидами, циклоспорином или иммунодепрессантами как системно, так и местно, были исключены из исследования.
Для каждого исследуемого глаза была составлена форма наблюдения, включающая следующие данные: номер наблюдения, соответствующий порядку включения в исследование, фамилия и имя пациента, дата рождения, пол, возраст и раса, любые клинические признаки, текущее лечение, предыдущее лечение, если оно проводилось, дата вмешательства.
В конце лечения клиническую эффективность глазных капель оценивали путем тщательного анализа полученных показателей. Первичным результатом было время восстановления эпителия роговицы, обработанной эксимерным лазером, рассчитанное в днях. Для оценки сроков восстановления эпителия роговицы пациенты проходили ежедневные тщательные осмотры с помощью биомикроскопии с синим светом, после применения флуоресцеина.
Вторичными результатами были следующие субъективные симптомы: легкость мигания, жжение и ощущение инородного тела. Были рассмотрены дополнительные вторичные результаты: мнение исследователя и пациента о переносимости используемого лекарства, а также мнение исследователя и пациента об эффективности используемого лекарства. Для вторичных результатов использовались полуколичественные шкалы как для субъективного мнения пациента, так и для объективного мнения исследователя: 0 — без улучшений (или низкая эффективность); 1 — удовлет- ворительно, 2 — хорошо; 3 — отлично.
Для статистической оценки, когда распределение данных было стандартным, использовался критерий Стьюдента и коэффициент корреляции Пирсона, но когда распределение данных было нестандартным, использовался непараметрический критерий Манна — Уитни и коэффициент корреляции Спирмена. Значение p менее 5 % было признано статистически значимым.
Результаты
Существует статистически значимое различие (р < 0,05) между средним временем восстановления эпителия роговиц, выраженным в днях, которые лечились глазными каплями Gbe (X = 2,70 ± 1,53 SD), и тех, которые лечились другими каплями (X = 4,00 ± 1,15 SD).
Сильные корреляции очевидны между временем восстановления эпителия роговицы и способностью моргать (r = 0,70; р < 0,05), переносимостью пациентом (r = –0,83; р < 0,05), ощущением инородного тела (r = –0,81; р < 0,05), мнением исследователя о переносимости (r = –0,80; р < 0,05), мнением пациента о переносимости (r = –0,77; р < 0,05), мнением исследователя об эффективности (r = –0,80; р < 0,05) и, наконец, мнением пациента об эффективности (р = –0,77; р < 0,05). Также были обнаружены незначительные, но статистически значимые корреляции между временем восстановления эпителия роговицы и жжением (р –0,37; р < 0,05), а также послеоперационной болью (р = –0,28; р < 0,05).
Переносимость обоих препаратов была хорошей, о клинически значимых побочных эффектах не сообщалось, но в некоторых случаях было отмечено кратковременное жжение сразу после закапывания.
Обсуждение
Заживление роговицы после хирургического лечения с помощью ФРК можно разделить на два важных этапа: заживление эпителия и заживление стромы.
Восстановление эпителия роговицы на удаленной поверхности является ранней и важной фазой общего заживления роговицы. После того как восстановление эпителия роговицы завершается, восстанавливается естественный барьер против патогенных микроорганизмов, которые попадают из внешней среды, прекращается боль, светобоязнь и слезотечение, оптимизируется зрение, а также восстанавливается оптическая равномерность поверхности роговицы. Процесс восстановления эпителия длится от 48 до 72 часов.
Рост эпителия, в свою очередь, делится на следующие этапы:
- скрытую фазу (продолжительностью около 8 часов);
- промежуточную фазу линейного роста, в которой клетки пролиферируют и мигрируют;
- позднюю фазу, в которой завершаются процессы межклеточного присоединения [22].
В строме, находящейся под абляционной поверхностью, кератоциты быстро разрастаются по поверхности уже через несколько дней после хирургического вмешательства, но характеризуются большим количеством внутриклеточных органелл, а также электроплотным ядром [23]. Вебер и его коллеги провели эксперимент на кролике, продемонстрировав большую гидратацию новообразованной стромы по сравнению с нормальной стромой [24].
В период после хирургического лечения пациентов, перенесших рефракционную хирургию с помощью ФРК, до настоящего времени использовались различные действующие активные вещества, чтобы контролировать изменения в репаративной регенерации роговицы и, следовательно, улучшить качество зрения пациента.
Первыми препаратами, использованными для этой цели, были кортикостероиды, когда хирургический метод предусматривал абляцию паренхимы роговицы относительно глубоко и малого диаметра. В настоящее время новые лазеры позволяют обрабатывать более широкую, но менее толстую часть поверхности роговицы. Это привело к постепенному снижению использования стероидов [1].
Рисунок 1. Время восстановления эпителия роговицы оценено соответствующими проверками
Известно, что одним из основных недостатков ФРК является послеоперационная боль. Она появляется из-за стимуляции нервных окончаний поверхности роговицы, вызванной перенесенной абляцией, а также избавлением от различных посредников. Некоторые факторы воспалительного процесса, такие как простагландины (в частности, PGE2), высвобождаются после абляции роговицы. Простагландины сначала обнаруживаются в роговице и, следовательно, также в водянистой влаге глаза [27, 28].
Диклофенак и другие НПВП часто используются в сочетании с контактными линзами. Однако сам диклофенак замедляет рост эпителия роговицы, и поэтому его использование, особенно с контактными линзами, требует частых проверок у пациентов, поскольку повышает риск послеоперационных инфекций [1].
Виллис и Лайбсон отметили высокий риск долговременного использования местных анестетиков при заболеваниях роговицы [29].
Дальнейшие исследования показали, что некоторые молекулы, такие как вещество Р, некоторые факторы роста и фибронектин, на самом деле являются отличными стимулирующими методами для быстрого восстановления эпителия роговицы [30, 31].
Однако эти вещества очень трудно получить и, следовательно, они очень дороги, поэтому в настоящее время не предусматривается их непосредственное клиническое использование.
Витамин А может использоваться в различных формах. Убелс и его единомышленники изучили эффективность ретиноевой кислоты в виде мази после рефракционной хирургии роговицы [32]; кроме того, Касл и соавт. [33] продемонстрировали значительную эффективность 0,1% пальмитата ретинола в мази при заживлении разрезов склеры и роговицы за счет повышения митотического деления поврежденной ткани.
Различные исследования продемонстрировали эффективность пантенола на поверхности глаза, а если быть более точным, то при лечении сухости глаз и при восстановлении роговицы [20, 34, 35].
Пантенол, спиртовая форма пантотеновой кислоты, быстро превращается в его биологически активную форму, коэнзим А.
Гоббельс и Гросс изучали эффективность пантенола в сочетании с искусственными слезами при лечении сухости глаз [34]. Фактически использование глазных капель на основе искусственных слез в сочетании с пантенолом привело к значительному улучшению функции роговичного барьера и эпителия роговицы, страдающего синдромом сухого глаза. Эггер и Колл подтвердили замечательную эффективность пантенола в лечении царапин роговицы от инородного тела [20]. Аппиотти и его коллеги подчеркнули эффективность пантенола после ФРК у пациентов с кератоконусом [39].
Из результатов нашего статистического анализа вытекает, что среднее время восстановления эпителия (первичные показатели) роговицы при применении глазных капель Gbe меньше, чем период восстановления эпителия роговицы, которая лечилась глазными каплями на основе ацетилцистеина. Это различие является статистически значимым (р < 0,05) (рис. 1).
Что касается вторичных показателей, то также наблюдались хорошая переносимость, лучшее мигание, а также более слабое ощущение инородного тела у пациентов, получавших капли Gbe, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (р < 0,05).
Мнения исследователей и пациентов об эффективности и переносимости самого раствора (p < 0,05) также были статистически лучше у тех, кто использовал глазные капли Gbe. Значительные соотношения были обнаружены между первичными показателями и многими из вторичных показателей, рассматриваемых в исследовании.
Такие показатели подтверждают обоснованность использования глазных капель Gbe в рефракционной хирургии роговицы с использованием эксимерного лазера для достижения оптимального восстановления роговицы и, следовательно, для более быстрого достижения желаемого уровня зрения.
Выводы
Применение глазных капель на основе гинкго билоба является эффективным в послеоперационном лечении после фоторефракционной кератэктомии с целью сокращения времени восстановления эпителия роговицы и в достижении хорошего качества зрения.
Список литературы
- Fagerholm P. Wound healing after photorefractive keratectomy. J. Cataract. Refract. Sung. 2000. 3. 432-447.
- Seller T., Bende T., Wollensak J., Trokel S. Excimer laser keratectomy for correction of astigmatism. Am. J. Ophthalmol. 1988. 105. 117-124.
- L’Esperance F.A. Jr, Taylor D.M. et al. Human excimer laser corneal surgery; preliminary report. Trans. Am. Ophthalmol. 1988. 86. 208-275.
- Marshall J., Trokel S., Rothery S., Schubert H. An ultnestructural study of corneal incision induced by excimer lase at 193 nm. Ophthalmology. 1985. 92. 749-758.
- Cotllar A.M., Schubert H., Mandel E.R., Trokel S. Excimer laser keratectomy. Ophthalmology. 1985. 92. 206-208.
- Marshall J., Trokel S., Rothery S., Kreuger R.R. Photoablative reprofiling of the cornea. Surv. Ophthalmol. 1986. 31. 37-53.
- Thomas-Barberan S., Fagerholm P. Influence of topical treatment on epithelial wound healing and pain in the early postoperative period following photorefractive keratectomy. Acta Ophthalmol. Scand. 1999. 77. 135-138.
- Smith J.V., Luo Y. Studies on molecular mechanisms of Ginkgo biloba extract. Appl. Microbiol. Blotechnol. 2004. 64. 465-472.
- Ahlemeyer B., Mowes A., Krieglstein J. Inhibition of serum deprivation and staurosporine-induced neuronal apoptosis by Ginkgo biloba extract and some of its constituents. Eur. J. of Pharmacology. 1999 Feb. 367 (2–3). 423-430.
- Yuan Luo et al. Inhibition of amyloid-β aggregation and caspase-3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761. PNAJ. 2002 sept. 99 (19). 12197-12202.
- Tsubota K. Understanding dry eye syndrome. In: Lacrimal Gland tear film and Dry Eye Syndromes 3. Sullivan, D.A., et al., eds. 2002. 3-16.
- Guidetti C., Paracchini S., Lucchini S., Cambieri M., Marzatico F. Prevention of neuronal cell damage induced by oxidative stress in-vіtro: effect of different ginkgo biloba extracts. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2001. 53. 387-392.
- Thiagarajan G., Chandani S., Harinarayana Rao S., Samuni A.M., Chandrasekaran K., Balasubramanian D. Molecular and Cellular Assessment of Ginkgo Biloba Extract as a Possibile Ophthalmic Drug. Exp. Eye Res. 2002. 75. 421-430.
- Sloley B.D., Urichuk L.J., Morley P., Durkin J., Shan J.J., Pang P.K., Coutts R.T. Identification of kaempferol as monboamine oxidase inibitor and potential Neuroprotectant in extracts of Ginkgo biloba leaves. J. Pharm. Pharmacol. 2000 Apr. 52(4). 451-9.
- Kwak W.J., Han C.K., Son K.H., Chang H.W., Kang S.S., Park B.K., Kim H.P. Effects of Ginkgo biloba leaves on cyclooxygenases and in vivo skin inflammation. Planta Med. 2002. 68 (4). 316-21.
- Bruno C., Cuppini R., Sartini S., Cecchini T., Ambrogini P., Bombardelli E. Regeneration of motor nerves in bilobalide-treated rats. Planta Med. 1993. 59 (4). 302-7.
- White H.L., Scates P.W., Cooper B.R. Extract of Ginkgo biloba leaves inhibit monoamine oxidase. Life Sei. 1996. 58 (16). 1315-21. 18. Yuan Luo et al. Inhibition of amyloid-aggregation and caspase-3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb76l. PNAJ. 2002 sept. 99 (19). 12197-12202.
- NathanP.CanthecognitiveenhancingeffectsofGinkgobilobabe esplained by its pharmacology? Med. Hypotheses. 2002 Dec. 55 (6). 491-3. 20. Egger S.F., Huber-Spitzy V., Aizner E. et al. Corneal wound healing after superficial foreign body injury: vitamin A and dexpanthenol versus calf blood extract. Ophthalmologies. 1999. 213. 246-249. 21. Colin J., Cochener B., Savary G., Maiet F. Correcting keratoconus with intracorneal rings. J. Cataract. Refract. Surg. 2000. 26.117-1122.
- Dua H.S., Gomes J.A.P., Singh A. Corneal epithelial wound healing. Br. J. Ophthalmol. 1994. 78. 401-408.
- Matsuda H., Smelser G.K. Electron microscopy of corneal wound healing. Exp. Eye Res. 1973. 16. 427-442.
- Weber B., Fagerholm P., Johnasson B. Colocalization of hyaluronian and water In rabbit corneas after photorefractive keratectomy by specific staining for hyaluronian and by quantitative microradio-graphy. Cornea. 1997. 16. 560-563.
- Sher N.A., Frantz J.M., Talley A. et al. Topical diclofenac In the treatment of ocular pain after excimer photorefractive keratectomy. Cornea. 1997. 16. 560-563.
- Thomas-Barberan S., Fagerholm P. Influence of topical treatment on epithelial wound healing and pain in the early postoperative period following photorefractive keratectomy. Refract. Corneal. Surg. 1993. 9. 425-436.
- Philips A.F., Szerenyk K., Campos M. et al. Arachidonic acid metabolites after excimer laser cornea surgery. Arch. Ophthalmol. 1993. 111. 1273-1278.
- Thomas-Barberan S., Tomgren L., Lundberg K. et al. Effect of diclofenac on prostaglandin liberation In the rabbit after photorefractive keratectomy. J. Refract. Surg. 1997. 13. 154-157.
- Willis W.E., Laibson P.R. Corneal complications of topical anesthetics abuse. Can. J. Ophthalmol. 1970. 5. 239-243.
- NakamuraM.,OfujiiK.,ChikamaT.,NishidaT.Combinedef- fects of substance P and insulin-like growth factor-1 on corneal epithelial wound closure of rabbit in vivo. Curr. Eye Res. 1997 Mar. 16 (3). 275-8.
- Callizo J., Cervello I., Mayayo F., Mallol. Corneal wound healing In rabbit eye. Activity of a fibronectin-splitting product. Cor- nea. 1996. 15. 263-270.
- Ubels J.L., Edelhauser H.F., Austin K.H. Healing of experimental corneal wounds treated with topically applied retinoids. Am. J. Ophthalmol. 1983. 95. 353-358.
- Kastl P.R., Rosenthal W.N., Battle T., Karcioglu Z. Topical vitamin A ointment increases healing of cataract incisions. Ann. Oph- thalmol. 1987. 19. 175-177.
- Gobbels M., Gross D. Kiinlsche Studie zur Wirksamkeit eines dexpanthenolhaltigen Tranerersatzmittels (Siccaprotect®) bei der Behandlung trockener Augen. Klin Monatsbl. Augenhellkd. 1996. 209. 84-88.
- Haselmann G., Pufrich K., Haselmann H. Zur Behandlung von Epithelschaden der Cornea. Ophthalmologie. 1952. 6. 29.
- Doyle S.J., Hynes E., Naroo E., Shah S. PRK in patients with a keratoconic topography picture. The concept of a physiological ‘displaced apex syndrome’. Br. J. Ophthalmol. 1996. 80. 25-28.
- Appiotti A., Gualdi M. Treatment of Keratoconus with laser in situ keratomileusis, photorefractive keratectomy and radial keratotomy. J. Refract. Surg. 1999. 15 (2Suppl). S. 240-2.
- Mortensen J., Carisson K., Ohrstrom A. Excimer laser surgery for keratoconus. J. Cataract. Refract. Surg. 1998. 24. 893-899.
- Appiotti A., Gualdi M., Gualdi L., Altieri M. Impiego di un gel a base di pantenolo dopo chirurgia refrattiva con laser ad eccimeri (P.R.K.) in Royal College of Ophthalmologist. Guidelines for photorefractive keratectomy. 1995.