• С.А.Ф. ФАРМА - інноваційні і генеричні препарати європейських виробників.

Комплексное лечение нейротрофической кератопатии с применением препарата, содержащего рибофлавин и аминокислоты

Saffarma > Наукові статті > Статті > Комплексное лечение нейротрофической кератопатии с применением препарата, содержащего рибофлавин и аминокислоты

«Офтальмология. Восточная Европа», 2019, том 9, № 2

Дрожжина Г.И., Тройченко Л.Ф.
Институт глазных болезней и тканевой терапии им В.П.Филатова НАМН Украины, Одесса.

Резюме

Лечение нейротрофической кератопатии (НТК) роговицы является одним из наиболее сложных в офтальмологии в связи с разнообразием этиологических факторов, особенностями патогенеза и клинических проявлений, длительной многокомпонентной терапией и развитием тяжелых осложнений. В связи с этим изучали эффективность применения препарата, содержащего рибофлавин и аминокислоты, в комплексном консервативном лечении НТК. В исследовании приняли участие 52 пациента (74 глаза) с НТК 1-й и 2-й стадии по классификации Makie Y.A. (1995). Всем пациентам применяли в комплексном лечении НТК препарат Риболизин в течение 1–2 месяцев. Применение препарата, содержащего рибофлавин и аминокислоты, в комплексном консервативном лечении НТК 1-й и 2-й стадии позволяет достичь эпителизации роговицы в сроки наблюдения до 30 суток, что сопровождается увеличением суммарной слезопродукции на 5,2 мм, стабильности слезной пленки – на 4,3 сек. В сроки наблюдения до 2 месяцев применения препарата Риболизин зарегистрировано улучшение чувствительности роговицы в 59,5% случаев, достоверно уменьшился индекс заболеваемости поверхности глаза на 8,84 балла и повысилась острота зрения.

Ключевые слова: нейротрофическая кератопатия, роговица, Риболизин.

Введение

Нейротрофическая кератопатия (НТК) является дегенеративным заболеванием роговицы, которое развивается в результате нарушения ее иннервации, что ведет к снижению чувствительности роговицы, уменьшению слезопродукции и, как следствие, нарушению регенерации поверхности роговицы, изъязвлению, расплавлению и перфорации [13, 14, 23]. В литературе встречаются различные термины для описания НТК: нейротрофический кератит, нейропаралитический кератит, персистирующие эпителиальные дефекты, торпидные поражения роговицы [15, 17, 18, 23].
Учитывая большое количество этиологических факторов, местных и системных, в результате которых развивается НТК, эта патология довольно часто поздно диагностируется, в связи с этим данные о распространенности НТК разноречивы [23]. Встречаемость нарушений регенерации роговицы по данным госпитальной заболеваемости составляет для торпидных поражений роговицы 14,7% [3]. НК развивается в 6% после герпетического кератита и в 12,8% после herpes zoster кератита, в 2,8% случаев после хирургии на тройничном нерве [22].
Лечение нарушений регенерации роговицы, развивающихся после различных инфекционных процессов вирусной, бактериальной, грибковой, а также нейропаралитической этиологии, представляет серьезную терапевтическую проблему офтальмологии [1, 4–7, 9–11, 13].
В связи с тем, что эпителий роговицы представляет собой физиологический барьер на пути повреждающих агентов, его дефекты могут являться причиной развития инфекционных процессов, в исходах которых формируются васкуляризированные бельма, расплавляется строма вплоть до перфорации роговицы [2, 7, 10, 14]. Поэтому при наличии дефекта эпителия роговицы терапевтические усилия направлены в первую очередь на восстановление физиологического эпителиального барьера. Восстановление барьерной функции переднего эпителия обеспечивает нормализацию гидратации стромы и предотвращает пенетрацию внутрь глаза патогенных агентов, после чего возможно восстановление механической прочности и прозрачности роговицы [2, 13].
Регенерация роговой оболочки является комплексным процессом, в котором принимают участие различные клеточные и внеклеточные предшественники, а также многочисленные биохимические регуляторные процессы [1, 2]. В различных фазах регенерации роговицы принимают участие факторы роста (эпидермальный, фактор роста фибробластов, фактор роста нервных волокон, тканевой фактор роста β и др.), протеины и гликопротеины, протеогликаны, витамины (А, В2, Е и др.), нейропептиды (субстанция Р), фибронектин, аминокислоты, протеолитичекие ферменты и их ингибиторы, кальций, глюкоза, циклические мононуклеотиды и др. [13, 16, 20, 23].
Лечение НТК роговицы является одним из наиболее сложных в офтальмологии в связи с разнообразием этиологических факторов, особенностями патогенеза и клинических проявлений, длительной многокомпонентной терапией и развитием тяжелых осложнений. Как известно, для лечения НТК роговицы применяют этиотропную (противовирусную, антибактериальную, противогрибковую), противовоспалительную, симптоматическую, иммунокорригирующую, а также стимулирующую регенерацию терапию [1, 4, 15–17, 28, 30]. Учитывая сниженный регенераторный потенциал роговицы при НТК, предпочтение отдают бесконсервантным формам препаратов, обязательным компонентом лечения является использование слезозаменителей на основе 0,12–0,4% гиалуроновой кислоты [24]. Довольно часто при наличии персистирующих дефектов эпителия используют лечебные контактные линзы. В случаях неэффективности консервативного лечения применяют хирургическое методы – лечебную кератопластику, трансплантацию амниотической мембраны, покрытие конъюнктивой [6, 7, 9–11].
До последнего времени в арсенал стимулирующих регенерацию роговицы средств входили антиоксиданты (вит. С, Е), стабилизаторы мембран (тиатриазолин), кверцетин (липофлавон), глазные капли с витаминами А и Е, декспантенол (корнерегель), солкосерил, аутосыворотка крови. Появление в арсенале офтальмологов новой группы препаратов, содержащих витамины и аминокислоты, вызвало большой интерес. Мы применили препарат с витамином В2 и аминокислотами для улучшения регенерации роговицы при нейротрофической кератопатии (рибофлавина фосфат (витамин В2) 0,05 г, L-пролин 0,0752 г, L-глицин 0,1 г, L-лизина гидрохлорид 0,0140 г, L-лейцин 0,0108 г, натрия ЭДТА 0,1 г, гиалуроновая кислота 0,15 г). Известно, что рибофлавин обеспечивает защиту эпителия от различных видов стресса и позволяет поддерживать физиологическое состояние стромы. Участвует в различных биохимических реакциях и играет ключевую роль в развитии и поддержке поверхностных структур эпителиальных клеток и стромы роговицы, поскольку отсутствие рибофлавина приводит к снижению количества кератоцитов, плотности экстрацеллюлярного матрикса и связей между волокнами коллагена. Рибофлавин имеет важное значение в энергетических процессах клеток. Витамин В2 также является кофактором ферментативных реакций, улучшающих эффективность поглощения аминокислот.
Аминокислоты обеспечивают субстратами новые клеточные деления и внеклеточный матричный синтез, участвуют в процессах регенерации тканей. В частности, глицин участвует в синтезе коллагена стромальными фибробластами, а лейцин регулирует процессы регенерации клеток и тканей. Аргинин и лизин используются для синтеза бета-дифензинов, содержащихся в слезной жидкости и являющихся природным компонентом местной иммунологической защиты глаза от инфекции. Аминокислоты улучшают трофику поверхности глаза, препятствуют воспалительно-раздражающим реакциям [29, 30].

Цель исследования

Изучение эффективности применения препарата, содержащего рибофлавин и аминокислоты, в комплексном консервативном лечении нейротрофической кератопатии.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 52 пациента (74 глаза) с НТК 1-й и 2-й стадии по классификации Makie Y.A. (1995). Среди обследованных пациентов было 24 (46,2%) мужчины и 28 (53,8%) женщин в возрасте от 34 до 70 лет (median 50,0). На 42 глазах (56,7%) была диагностирована НТК 1-й стадии с наличием ССГ средней степени, наличием точечной эпителиопатии с отеком роговицы, на 32 глазах (43,2%) – НТК 2-й стадии с персистирующими эпителиальными дефектами, отеком стромы и складками десцеметовой оболочки.
По этиологии первичного заболевания, приведшего к НК, пациенты были распределены следующим образом: вирусная этиология (герпетическая) – 22 глаза (29,8%), бактериальная – 19 глаз (25,6%), после оперативных вмешательств на глазу (витрэктомия, рефракционные операции) – 16 глаз (21,6%), смешанная бактериально-грибковая – 12 глаз (16,2%), грибковая – 5 глаз (6,8%).
Все пациенты применяли в комплексном лечении НТК препарат Риболизин, производитель SOOFT Italia S.p.A, в течение 2 месяцев. Препарат вводился в комплекс лечения НТК после проведенной этиотропной терапии и при отсутствии в бактериологическом исследовании из конъюнктивальной полости патогенной флоры. Режим инстилляций составлял 2 капли 4 раза в сутки. Дополнительно пациенты получали инстилляции антисептиков, этиотропные, противовоспалительные, иммунокорригирующие и слезозамещающие препараты.
Всем пациентам выполняли офтальмологическое обследование, которое включало: биомикроскопию переднего отдела глаза с флуоресцеиновым тестом; определение чувствительности роговицы; величины суммарной слезопродукции (тест Ширмера I), стабильности слезной пленки (проба Норна), индекса заболеваемости поверхности глаза (OSDI), офтальмоскопию глазного дна, определение остроты зрения с максимальной коррекцией, микробиологическое исследование содержимого конъюнктивальной полости. Чувствительность роговицы определяли контактным методом с помощью тонкого хлопчатобумажного волокна ваты с подсчетом времени мигательного рефлекса по методике Faulkner W.J. (1997) [25].
Для оценки индекса заболеваемости поверхности глаза все пациенты были проанкетированы с помощью стандартного опросника [21]. Индекс оценивали по шкале от 0 до 100 баллов, где более высокие баллы соответствовали более тяжелой стадии НТК.
Критериями оценки эффективности проведенного лечения являлись: достижение эпителизации поверхности роговицы, сроки эпителизации роговицы в сутках, повышение чувствительности роговицы, стабильности слезной пленки, суммарной слезопродукции, повышение остроты зрения.
Контрольный осмотр пациентов выполняли на 14, 30 и 60-е сутки применения препарата. Так как на 14-е сутки у пациентов не получено достоверной разницы в изменении исследуемых параметров, а только зарегистрировано субъективное улучшение состояния глаз, то мы приводим данные после 1 и 2 мес. исследования.
Статистический анализ проводили с помощью пакета Statistica 9.0. Для анализа статистический значимости различий показателей тяжести ССГ до и после лечения использовали непараметрический критерий Уилкоксона для связанных выборок. Для анализа бинарных признаков до и после лечения использовали непараметрический критерий Мак-Немара [12].

Результаты и обсуждение

Субъективные жалобы на ощущение сухости глаз с чувством инородного тела в глазу предъявляли 47 пациентов (90,3%), и 5 пациентов (9,7%) имели дополнительные жалобы на блефароспазм и умеренное слезотечение.
При выполнении микробиологического исследования роста флоры в содержимом конъюнктивальной полости на 59 глазах (79,7%) не выявлено, а на 15 (20,3%) – выявлен рост эпидермального стафилококка в концентрации <10.
Флюоресцеиновый тест был положительным на всех 74 обследованных глазах (100%): точечная эпителиопатия наблюдалась на 44 (59,5%) глазах, на 30 глазах (40,5%) зарегистрирована эрозия роговицы с размером от 3 до 6 мм.
На 30-е сутки лечения на 70 глазах (94,5%) достигнута эпителизация дефектов роговицы в результате проведенного комплексного лечения. На 4 глазах дефект роговицы уменьшился до 2 мм, что потребовало продления лечения до достижения полной эпителизации поверхности роговицы (на 39-е сутки).
Изучение чувствительности роговицы показало, что до лечения на 24 глазах (32,4%) наблюдалось полное отсутствие чувствительности, на 41 глазу (55,4%) – выраженное снижение чувствительности и на 9 глазах (12,2%) – умеренное снижение чувствительности. При анализе результатов через 2 мес. после проведенного лечения ни у одного пациента полного отсутствия чувствительности не выявлено, на 59 глазах (79,7%) отмечено выраженное снижение чувствительности, на 15 глазах (20,3%) – умеренное снижение чувствительности (табл. 1).
Таблица 1. Изменение характера чувствительности роговицы у пациентов в результате комплексного лечения нейротрофической кератопатии
В результате проведенного лечения у пациентов основной группы улучшение характера чувствительности роговицы от полного отсутствия до выраженного и умеренного снижения, от выраженного снижения до умеренного снижения отмечено на 44 глазах, что составляет 59,5% (95% ДИ 48,3%÷70,6%), по критерию Мак-Немара эффект статистически значим (c2 м-н=42,0; p=0,001).
До лечения в основной группе средние показатели пробы Ширмера составляли 10,1 мм (SD 5,82), в 70% случаев (52 глаза) значения этого показателя были менее 10 мм. Через 1 мес. после проведенного лечения в 20% случаев (15 глаз) показатели пробы Ширмера были меньше 10 мм, а среднее значение увеличилось на 5,2 мм и составило 15,3 мм (SD 4,73) (р=0,0000).
Тест Норна до лечения в 93% случаев (69 глаз) был менее 10 сек., его среднее значение составляло 7,1 сек. (SD 3,27). Через 1 мес. после проведенного лечения число пациентов со значением теста Норна менее 10 сек. сократилась с 93% до 50%, а величина этого показателя увеличилась на 4,3 сек., среднее значение – 11,4 сек. (SD 3,13) (р=0,00001).
При оценке индекса заболеваемости поверхности глаза OSDI (ИЗПГ) у обследованных пациентов количество набранных баллов составляло от 27,8 (умеренно выраженная степень тяжести) до 73 баллов (выраженная степень тяжести), в среднем – 53,9±13,1 (SD) балла, что представлено на рис. 1.
Как видно из рис. 1, наибольшее количество пациентов – 51 (68,9%) – имели показатели теста OSDI выше 50, что соответствовало выраженной степени тяжести ССГ поражения роговицы при НТК.
В результате применения глазных капель, содержащих рибофлавин, аминокислоты и 0,15% раствор гиалуроновой кислоты, у всех пациентов произошло достоверное уменьшение индекса заболеваемости поверхности глаза. Его значение составляло к концу срока наблюдения от 22,7 до 62,5 балла, в среднем – 45,0±11,2 (SD) балла, т. е. снизилось на 8,84 балла (р=0,000).
Оценка индекса заболеваемости поверхности глаза OSDI (ИЗПГ)
blank

Таблица 2. Изменение остроты зрения в результате проведенного лечения у пациентов основной группы в выбранных категориях.

blank
До лечения у пациентов основной группы острота зрения (ОЗ) более 0,01 диагностирована на 47 (24+23) глазах (63,5%), менее 0,01 – на 27 глазах (36,5%). В результате проведенного лечения отмечено увеличение количества пациентов с ОЗ более 0,01 – 56 (18+38) глаз (75,7%), а в группе с ОЗ менее 0,01 осталось 18 глаз (24,3%). В группе пациентов с остротой зрения до 0,1 после проведенного лечения стало 18 глаз. А в группе с остротой зрения выше 0,1 глаз стало больше на 15, что составило 38 глаз (табл. 2).
Анализ изменения доли пациентов в выбранных категориях ОЗ у пациентов основной группы показал, что в результате проведенного лечения статистически значимо снижается доля лиц с ОЗ ниже 0,01 – с 36,5% до 24,3% (р=0,0039) и отмечается достоверное повышение доли лиц с ОЗ от 0,1 до1,0 – с 31,1% до 51,4% (р=0,0001).
В результате исследования не зарегистрировано каких-либо нежелательных или побочных явлений при применении глазных капель Риболизин. Субъективная переносимость препаратов у всех пациентов была хорошая. Таким образом, полученные результаты исследования позволяют рекомендовать применять препарат с рибофлавином и аминокислотами в комплексном лечении НТК.

Результаты:

blank
blank

Статистически значимо снижается доля лиц с ОЗ ниже 0,01 и отмечается достоверное повышение доли лиц с ОЗ от 0,1 до 1,0 (р=0,0001).

У всех пациентов произошло достоверное уменьшение индекса заболеваемости поверхности глаза на 8,84 балла (р=0,0001).

Выводы

Применение Риболизина в комплексном лечении нейротрофической кератопатии 1-й и 2-й стадии позволяет достичь эпителизации роговицы до 30 суток, что сопровождается увеличением суммарной слезопродукции на 5,2 мм, стабильности слезной пленки – на 4,3 сек., улучшение чувствительности роговицы в 59,5% случаев, достоверно уменьшить индекс заболеваемости поверхности глаза на 8,84 балла, повысить остроту зрения и избежать развития тяжелых осложнений.

В сроки наблюдения до 2 месяцев применения препарата Риболизин зарегистрировано улучшение чувствительности роговицы в 59,5% случаев.
Применение препарата, содержащего рибофлавин и аминокислоты, в комплексном консервативном лечении нейротрофической кератопатии 1-й и 2-й стадии является эффективным методом лечения, позволяющим достоверно уменьшить индекс заболеваемости поверхности глаза на 8,84 балла, повысить остроту зрения и избежать развития тяжелых осложнений.

Литература

  1. Adamova N. (1992) Eksperimental’noe obosnovanie i klinicheskoe primenenie preparata fibronektina pri zabolevaniyah i povrezhdeniyah rogovitsi [Experimental rationale and clinical use of the drug fibronectin in the cornea diseases and injuries] (PhD Thesis), Odessa, p. 142. 
  2. Vit V. (2003) Stroenie zritel’noi sistemi cheloveka [The structure of the human visual system]. Odessa “Astroprint”, pp. 170–187.
  3. Drozhzhina G., Troichenko L., Dragomiretskaya E. (2011) Razrabotka sistemi otsenki sostoyaniya glaza u bol’nih s persistiruyuschimi epitelial’nimi defektami i torpidnimi yazvami rogovitsi postinfektsionnoi i neiroparaliticheskoi etiologii [Development of a system for assessing the condition of the eye in patients with persistent epithelial defects and torpid ulcers of the cornea of post-infectious and neuroparalytic etiology]. Zbіrnik naukovih prats’ «Problemi ekologії ta medichnoї genetiki і klіnіchnoї іmunologії», issue 3 (105). Kiїv – Lugansk, pp. 112–125.
  4. Kasparova E. (2009) Lechenie retsidiviruyuschei erozii rogovitsi [Treatment of recurrent corneal erosion]. Vestnik oftal’mologii, 3, pp. 55–57.
  5. Metevosova E., Lutsevich E., Safonova T. (2009) Sovremennie metodi lecheniya sindroma suhogo glaza [Modern methods of treatment of dry eye syndrome]. Vestnik oftal’mologii, 3, pp. 55–57.
  6. Novits’kii І. (2001) Transplantatsіya amnіotichnoї obolonki yak rekonstuktsіya rogіvkovoї poverhnі na eksperimental’nih modelyah, scho suprovodzhuyut’sya neovaskulyarizatsієyu rogіvki [Transplantation of the amniotic membrane as a corneal surface reconstruction on experimental models, accompanied by corneal neovascularization]. Oftal’mologіchnii zhurnal, 3, pp. 97–100.
  7. Novits’kii І. (2002) Znachennya preparatіv, yakі pokraschuyut’ trofіku і regeneratsіyu, v lіkuvannі virazkovih keratitіv z neovaskulyarizatsієyu rogіvki [The value of drugs that improve trophism and regeneration in the treatment of ulcerative keratitis with corneal neovascularization]. Oftal’mologіchnii zhurnal, 1, pp. 9–12.
  8. Puchkovskaya N. (2001) Ozhogi glaz [Eye burns]. Meditsina, pp. 100–106. 
  9. Smal’ T. (2008) Efektivnіst’ transplantatsії amnіotichnoї obolonki pri neіnfektsіinih virazkah rogіvki [Efficacy of amniotic membrane transplantation for non-infectious corneal ulcers] (PhD Thesis), Odessa, 153 p.
  10. Smal’ T. (2003) Ekperimental’ne obgruntovuvannya transplantatsії amnіotichnoї obolonki pri neіnfektsіinih virazkah rogіvki [Experimental substantiation of amniotic membrane transplantation for non-infectious corneal ulcers]. Oftal’mologіchnii zhurnal, 5, pp. 59–62.
  11. Smal’ T. (2004) Efektivnіst’ metodu transplantatsії amnіotichnoї obolonki u hvorih z neіnfektsіinimi virazkami rogіvki [The effectiveness of the method of transplantation of the amniotic membrane in patients with non-infectious corneal ulcers]. Naukovii vіsnik Uzhgorods’kogo Unіversitetu, serіya «Meditsina», 22, pp. 103–106.
  12. Yankovoi A. (2001) Mnogomernii analiz v sisteme STATISTICA [Multivariate analysis in the STATISTICA system]. Odessa, pp. 107–108.
  13. Bonini S., Rama P., Olzil D., Lambiase A. (2003) Neurotrophic keratitis. Eye, vol. 17, pp. 989–995.
  14. Gross E.B. Jr (1997) Neurotrophic keratitis. Cornea, ed 3. St Louis, Mosby, vol. 1, p. 1340.
  15. Lambiase Alessandro (1998) Topical treatment with Nerve Growth Factor for Corneal Neurotrophic Ulcers. Вr. J. Ophthalmol., vol. 388, no 17, pp. 1174–1180.
  16. Noble B.A., Loh R.S. (2004) Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a randomized controlled crossover trial for ocular surface disease. Br. J. Ophhalmol., vol. 88, no 7, pp. 647–652.
  17. Ramamurthi S., Rahman M.Q., Dutton G.N., Ramaesh K. (2006) Pathogenesis, clinical features and management of recurrent corneal erosions. Eye (Lond)., 20 (6), pp. 635–44. 
  18. Mackie I.A. (ed.) (1973) Neuroparalytic (neurotrophic) keratitis. Symposium on contact lenses: transactions of the New Orleans Academy of Ophthalmology. St Louis, Mosby.
  19. Matsumoto Y., Dogru M., Goto E. (2004) Autologous serum application in the treatment of neurotrophic keratopathy. Ophthalmology, 111 (6), pp. 1115–20.
  20. Kojima T., Ishida R., Dogru M. (2005) The effect of autologous serum eye drops in the treatment of severe dry eye disease: a prospective randomized case-control study. Am J Ophthalmol., vol. 139 (2), pp. 242–6.
  21. Dougherty B.E., Nichols J., Nichols K.K. (2011) Rasch Analysis of the Ocular Surface Disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 52, no 12, pp. 8630–8635. 
  22. Wilczyński M. (2009) The use of autologous serum in the treatment of the ocular surface disease. 4lin Oczna., 111 (10–12), pp. 363–8.
  23. Mertsch S., Alder J., Dua S.H. (2019) Pathogenesis and epidemiology of neurotrophic keratopathy. Ophhalmologe, vol. 116, pp. 109–119.
  24. Silvia Lo.pez-Plandolit, Marı.a-Celia Morales, Vanessa Freire, Jaime Etxebarrı.a, Juan A. (2010) Dura Plasma Rich in Growth Factors as a Therapeutic Agent for Persistent Corneal Epithelial Defects. Cornea, vol. 29, pp. 843–848.
  25. Faulkner W.J., Varley G.A. (1997) Corneal diagnostic technique. Cornea. St Louis, Mosby, pp. 275–281.
  26. Labetoulle M., Auquier P., Conrad H. (2005) Incidence of herpes simplex virus keratitis in France. Ophthalmology, vol. 112 (5), pp. 888–895.
  27. Mastropasqua L., Massaro-Giordano G., Nubile M. (2017) Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. J Cell Physiol., vol. 232 (4), pp. 717–724. doi: 10.1002/jcp.25623. Epub 2016 Oct 17.
  28. Versura P., Giannaccare G., Pellegrini M. (2018) Neurotrophic keratitis: current challenges and future prospects. Eye Brain, vol. 10, pp. 37–45. doi: 10.2147/EB.S117261. eCollection 2018.
  29. Available at: https://compendium.com.ua/med/302293/ribolizin/ 
  30. Pasquale Aragona, Laura Rania, Anna M. Roszkowska (2013) Effects of amino acids enriched tears substitutes on the cornea of patients with dysfunctional tear syndrome. Acta Ophthalmol., vol. 91, pp. 437–444.
Скачать исследование в PDF
Tags: